刘表原来的部属大多数归附刘备，刘备因为周瑜拔给他的土地太少，不足以容纳自己的部下，就亲自到京口去面见孙权，请求把荆州全部交给自己管理。周瑜上书给孙权说：“刘备是一代枭雄，而且有关羽、张飞这些熊、虎一样的猛将辅佐，肯定不能长久屈居，为人所用。我认为，从大计考虑，应当把刘备迁走，安置在吴郡，为他大兴土木地建造住宅，多给他供应美女和其它玩赏娱乐的物品，使他耳目迷恋。同是，把关羽和张飞这两个人分开，派他们各驻一地，使像我周瑜这样的将领能统率他们的攻战，天下大事就可以安定了。如今滥割土地给他作为资本，使这三人都聚在疆界，恐怕就会像蛟龙得到云雨的赞助，终究不会再留在水池中了。”吕范也劝孙权留下刘备。孙权认为曹操在北方，正应该广为招揽英雄豪杰，没有听从他们的建议。刘备回到公安后，过了很久才听到这些内幕，叹息说：“天下的智谋之士，看法都差不多，当时诸葛亮劝我不要去，也是担心发生这样的事情。我正在危急中，不得不去，这实在是走险路，几乎逃不出周瑜之手！
周瑜到京口去拜见孙权，说：“现在，曹操新近在赤壁大败而归，担心内部有人叛变，不能同将军用军队交战，我请求与奋威将军一起进军，夺取蜀地，并吞张鲁，然后，留奋威将军牢固地守卫那里，与马超结成联盟。我回来与将军据守襄阳，紧曹操，这样，就可以规划进取北方了。”孙权同意这个计划。奋威将军，是指孙坚弟弟的儿子，丹阳太守孙瑜。
周瑜回到江陵准备行装，在途中病势沉重，上书给孙权说：“人寿的长短都是由命运决定的，实在不足惋惜。我只恨心中的微小志愿尚未实现，再也不能执行您的命令罢了。现在，曹操在北方，疆场并没有平静刘备寄居在荆州，好像是在家里养了一只老虎。天下的大局，还在动荡不定，这正是大臣和将士们奋发忘食之时，也是您思虑运筹之日。鲁肃为人忠烈，临事不苟，可以接替我的职务。假如我的建议可以被采纳，我就虽死不朽了。”周瑜在巴丘去世。孙权得到消息后，十分悲痛，大哭着说：“周瑜有辅佐帝王的才能，现在忽然短命而死，我依靠谁呢？”孙权亲自到芜湖去迎接周瑜的录柩。周瑜有一个女儿、两个儿子，孙权为自己的大儿子孙登娶周瑜的女儿为妻任命周瑜的儿子周循为骑都尉，把自己的女儿嫁给他又任命周瑜的另一个儿子周胤为兴业都尉，把自己宗族的一个姑娘嫁给他。要是周瑜不死，益州不知还是不是刘备的，三国演义大大损害了周瑜这个足智多谋的英雄的形象
起初，周瑜是孙策的朋友，孙权的母亲吴太夫人又曾让孙权把周瑜当作兄长来尊敬。当时，孙权的职位只是讨虏将军，部下将领与宾客们对他的礼节还较为简单，而只有周瑜带头，以臣属礼节事奉孙权。程普自以为年龄比周瑜大，多次凌辱周瑜，周瑜却降低自己的身份来对待程普，始终不与他计较。后来，程普佩服周瑜，对周瑜亲近敬重，于是告诉别人说：“与周公瑾交往，好象喝下醇厚的美酒，不知不觉就已沉醉。”
孙权任命鲁肃为奋武校尉，接替周瑜，统领军队，命令程普兼任南郡太守。鲁肃劝孙权把荆州借给刘备，与刘备共同抵抗曹操，孙权同意，于是，从豫章郡中分出一部分土地，设立番阳郡从长沙郡分出一部分土地，设立汉昌郡又任命程普兼任江夏郡太守，鲁肃为汉昌郡太守，率军驻在陆口。
起初，孙权对吕蒙说：“你现在担任要职，执掌权力，不能不学习。”吕蒙推辞说军中事多，没有时间学习。孙权说：“我难道是要你研究儒家经典，去做博士吗？我只是要你去浏览书籍，了解过去发生过的事情。你说事多，但谁会像我这样忙？我经常读书收，自以为得到很多好处。”于是吕蒙开始读书。等到鲁肃经过寻阳时，与吕蒙谈话，大吃一惊说：“你今天的才干谋略，再不是吴郡那里的阿蒙了！”吕蒙说：“士别三日，就应该重新刮目相看，大哥为什么对这个道理明白得这么晚呢！”鲁肃就去拜见吕蒙的母亲，与吕蒙结为好友才分手。
备任命从事庞统为耒阳县县令，庞统在任时政务荒废，被免官。鲁肃写信给刘备，说：“庞统的才干不适于管理一个方圆百里的小县，让他处在治中、别驾的职务上，才能发挥他的才干。”诸葛亮也谈到庞统的才干。刘备召见庞统，与他详细谈论天下大势后，大为器重，就任命他为治中，对他的亲信程度及待遇仅次于诸葛亮，委任庞统与诸葛亮同时担任军师中郎将。
起初，苍悟人士燮担任交趾郡太守。交州刺史朱符被夷人乱贼杀死，州郡陷入混乱。士燮上表推荐他的弟弟士壹代理合浦郡太守，士代理九真郡太守，士武代理南海经郡太守。士燮性情宽厚，有很多中原地区的士大夫都去投奔他。士燮在交州地区权势显赫，与朝廷又相隔万里，他在那里的威望与尊严都到了至高无上的程度，出入时的仪仗警卫十分，威震当地的各蛮族，使他们顺服。
朝廷派遣南阳人张津担任交州刺史，张津迷信鬼神，经常用绛色头巾包头，弹琴、烧香，读道家的书籍，说可以有助于得道。张津被他的部将区景杀死，刘表派遣零陵人赖恭代替张津担任刺史。这时，苍梧郡太守史璜逝世，刘表又派吴巨代理苍梧太守。朝廷赐给士燮诏书，任命他为绥南中郎将，管理七郡的军务，同时仍兼任交趾太守。吴巨与赖恭关系恶化，吴巨发兵进攻赖恭。赖恭逃回零陵。
孙权任命番阳郡太守临淮人步骘为交州刺史，士燮率领自己的兄弟们都听从步骘的命令。吴巨表面上服从，心里却另有打算，步骘把他引诱出来杀死，声威大震。孙权提升士燮为左将军，士燮派遣自已的儿子到孙权那里充当人质。从此，王岭以南的地区开始归属于孙权。